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Immunità nell’Alzheimer (3/4)

Diversi studi hanno cercato di definire un meccanismo per il rischio di Alzheimer da IL-6. Studi in vitro hanno sostenuto un ruolo patologico, dato che l’IL-6 promuove la gliosi in risposta alla beta amiloide, aumenta l’espressione di APP nei neuroni e promuove la iperfosforilazione della tau. Tuttavia studi in vivo hanno mostrato un ruolo dell’IL-6 nella risoluzione della malattia. In particolare, la sovra espressione di IL-6 nel cervello degli animali TgCRND8 e Tg2576 con malattia determina un aumento della gliosi, una diminuita deposizione di beta amiloide ed un aumento della fagocitosi. Coò potrebbe essere dovuto alla modifica del microambiente infiammatorio vicino alle placche e/o alla modulazione del fenotipo microgliale, con conseguente acidificazione dei lisosomi e, di conseguenza, una più efficiente degradazopme della beta amiloide. Per quanto riguarda l’Alzheimer nell’uomo non è chiaro se le azioni pro-infiammatorie e pro-fagocitica di IL-6 siano neuroprotettive o agiscono rendendo cronico l’ambiente neuro infiammatorio
Oltre alle citochine già menzionate, nei pazienti con AD è aumentata anche l’espressione di diverse chemochine, quali: CCL2, CCL3, CCL4, IL-8, e CXCL2. Inoltre, la microglia esprime recettori per le chemochine, tra cui CCR3, CCR5, è elevata l’espressione di CX3CR1 e CXCR2, mentre l’ espressione CXCR3 è elevata intorno placche di beta amiloide. Anche se solo alcuni di questi fattori sono stati studiata nel contesto dell’Alzheimer, probabilmente la loro espressione nell’Alzheimer viene “innescata” dal sistema immunitario. Un primo gruppo di studi ha evidenziato che CCL2 è altamente espresso intorno alle placche amiloidi e induce la chemiotassi della microglia in un modello di topo transgenico con deposizione di amiloide cerebrale. Inoltre, gli animali Tg2576 con deficit di CCR2, il recettore affine per CCL2, hanno meno siti di reclutamento per la deposizione di placche di beta amiloide, precoce formazione di placche e morte prematura. Tuttavia, un altro studio suggerisce che CCR2 non è espresso dalla microglia. Pertanto, è stato ipotizzato che la difettosa rimozione di amiloide nei topi transgenici con deficit di CCR2 è dovuta alla riduzione di fagociti mononucleari circolanti originanti dal midollo osseo, che possono rimuovere direttamente l’amiloide cerebrale. In sintesi, questi dati supportano un modello in cui è richiesto il reclutamento dei fagociti mononucleari per un’efficiente rimozione dell’amiloide; tuttavia, un corollario di questa ipotesi è che i monociti ematici nel contesto dell’amiloidosi cerebrale devono essere disfunzionali, sostenendone così l’accumulo e permettendo la progressione della malattia.
E’ noto che i FANS hanno fino al 50% di riduzione del rischio di AD. I FANS sono noti per essere inibitori delle COX-1/2. Nei tessuti periferici, la COX-1 è naturalmente espressa e la COX-2 è indotta dalla risposta infiammatoria; tuttavia ciò non è provato per il cervello. Le COX-1/2 sono indotte dalla risposta infiammatoria associata alla placca nei pazienti con AD, e uno dei suoi ruoli principali è quello di metabolizzare le prostaglandine, che a livelli superiori a quelli fisiologici essere. Nei modelli murini di amiloidosi cerebrale, sia gli inibitori COX selettivi che quelli non selettivi sono in grado di ridurre il sovracarico di amiloide e la neuro infiammazione. Tuttavia, non sono ancora stati prodotti studi clinici definitivi sull’utilizzo dei FANS nell’Alzheimer mentre sono in programma studi sul ruolo degli enzimi COX e delle prostaglandine nell’Alzheimer. E’ evidente che una più profonda comprensione di specifici fattori neuroinfiammatori è di vitale importanza per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che hanno come target cerebrale l’immunità innata.

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