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Immunità nell’Alzheimer (2/4)

Riprendendo il discorso avviato nel precedente post (link) se due dei fattori di rischio per LOAD più noti possono agire come mediatori neuroinfiammatori ciò suggerirebbe che le risposte pro-infiammatorie consentono la progressione dell’Alzheimer (AD). In effetti, le citochine pro-infiammatorie sono sovra-regolate nel cervello del paziente Alzheimer, ed è opinione diffusa che questi segnali infiammatori sono di natura patologica, con conseguente disfunzione e morte neuronale. Questo modello è supportato da oltre 25 studi epidemiologici retrospettivi, in cui l’inibizione ad ampio spettro dei mediatori pro-infiammatori ottenuto attraverso i farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) riduce il rischio di AD fino al 50%.
È interessante notare che i polimorfismi nel gene pro-infiammatorio delle citochine Il1b sono associati ad un rischio maggiore di AD. L’induzione di IL-1β da parte della microglia può essere il risultato di (1) riconoscimento dell’amiloide amiloide attraverso uno dei diversi ipotizzati recettori della beta amiloide, (2) riscontro di ATP extracellulare come risultato di danno tissutale e segnalamento attraverso i recettori purinergici o (3)  attivazione TLR da parte della β-amiloide o dei DAMPs degli inflammasomi. La segnalazione dell’IL-1β avvia l’attivazione dei componenti della famiglia NF-kB e di altri fattori di trascrizione, che guidano l’espressione genica pro-infiammatoria. Uno degli obiettivi della segnalazione IL-1β è la sintasi ossido nitrico inducibile (iNOS), che è responsabile della produzione di ossido nitrico (NO) e delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). In condizioni fisiologiche i ROS hanno un potente ruolo anti microbico immunitario innato; tuttavia, questi fattori possono anche promuovere la morte neuronale. La segnalazione IL-1β negli astrociti determina l’attivazione e la secrezione di un certo numero di molecole pro-infiammatorie, tra cui la molecola citochina-like S100B. Nei topi Tg2567 che ospitano la mutazione dell’APP “svedese” l’iperespressione dell’S100B accelera una patologia AD-simile, aumentando la scissione dell’APP amiloidogenica, l’astrocitosi, la microgliosi e l’espressione di citochine pro-infiammatorie. IL-1β è prodotta come una pro-forma biologicamente inattiva e matura dopo l’attivazione dell’inflammasoma. In modelli murini, l’impoverimento genetico della IL-1β promuovente l’inflammasoma NLRP3 riduce il carico di amiloide e salva i difetti della memoria spaziale. Inoltre, l’inibitore endogeno dell’IL-1β, l’IL-1Rα, è protettiva e può attenuare la morte cellulare neuronale. Per questo motivo, è stato ipotizzato che la terapia con IL-1Rα (attualmente indicato per l’artrite reumatoide) potrebbe beneficiare i pazienti affetti da AD. In sintesi, l’espressione di IL-1β è pensato di perpetuare condizioni infiammatorie nel CNS, aumentando dannoso ROS e sostenere l’ambiente infiammatoria cronica presente nel AD cerebrale
Oltre all’IL-1β, nel liquido cerebro spinale (CSF), nelle placche o nella microglia dei pazienti AD sono state rilevate una miriade di altre citochine e chemochine: fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2 e ciclo-ossigenasi ed altri ancora. Il ruolo di molte di queste molecole infiammatorie nella patogenesi non è ancora chiaro. IL TNF-α è una citochina pluripotente ed è un risponditore precoce del sistema immune innato, stimolando l’espressione di altre citochine pro-infiammatorie. Nel cervello sano, l’espressione del TNF-α è bassa, ma è elevata in più malattie, compresa l’AD. I promotori di polimorfismo che influenzano l’espressione del TNF-α sono presenti in alcune popolazioni e sono stati segnalati in associazione all’AD. In modelli murini il TNF-α ha dimostrato di essere sia protettivo che patogeno. In particolare, quando l’espressione del TNF-α è indotta da un sistema virale nell’ippocampo di animali transgenici che iperesprimono le mutazioni APP KM670/671NL (svedese) e APP V717F (Indiana), la deposizione della placca è ridotta, a sostegno di una risposta da espressione del TNF. Tuttavia, in un altro studio, la rimozione dei recettori TNF-alfa riduce anche le placche e livelli soprafisiologici di questa citochina possono essere direttamente neurotossici. Pertanto, le azioni del TNF-α sono complesse e probabilmente dipendono dalla concentrazione, dalle cellule bersaglio, dai recettori TNF-α e dallo stadio della malattia.
Questo grado di complessità è stato osservato con numerose altre citochine e chemochine pro-infiammatorie. Ad esempio, una dicotomia simile è stata riportata per l’IL-6. In origine si riteneva che l’IL-6, fosse rigorosamente una citochina pro-infiammatoria, ma più recentemente è stato dimostrato che ha anche proprietà anti-infiammatorie e neurotrofiche. Nel Sistema Nervoso Centrale l’IL-6 è prodotta da microglia, astrociti, e anche dai neuroni e influenza la microgliosi, l’astrogliosi e l’integrità dela barriera emato encefalica. Partecipando alle azioni fisiologiche e sane nel cervello, l’IL-6 è un fattore neurotrofico ed è indispensabile per la neurogenesi, l’astrogliogenesi, l’oligodendrogenesi e la proliferazione, la differenziazione e la rigenerazione dei neuroni. Nell’AD, la produzione di IL-6 è aumentata nelle placche e nel liquor e concentrazioni più elevate di questa citochina sono associate con lo stadio terminale di malattia. Un polimorfismo nella regione promotrice di IL6 ha dimostrato di aumentare l’espressione genica nel plasma. Questo polimorfismo è stata valutata in diversi studi di LOAD sporadici e c’è disaccordo sul fatto che rappresenti un significativo fattore di rischio per AD. Tuttavia è possibile che il polimorfismo IL6 sia un fattore di rischio per AD.

… continua

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