Moto Perpetuo

Immunità nell’Alzheimer (1/4)

La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più frequente di demenza ed è caratterizzata dalla deposizione extracellulare di beta-amiloide, placche di beta-amiloide, formazione di grovigli neurofibrillari composti in gran parte da proteina tau iperfosforilate, secondarie alla neuroinfiammazione e al danno e alla perdita neuronale su larga scala. L’ipotesi della cascata amiloide sostiene che l’evento eziopatologico primario nell’AD sia l’aggregazione e il deposizione di beta amiloide con conseguente neurotossicità a valle. La beta amiloide trovata nelle placche senili è generata dalla scissione sequenziale endoproteolitico della glicoproteina trans membrana tipo 1, dalla proteina precursore della beta amiloide (β-APP) e dalla beta egammasecretasi. L’Alzheimer familiare (noto anche come ad esordio precoce) è stato collegato a rare mutazioni dell’APP e delle componenti della presenilina (PSEN) delle γ-secretasi (PSEN1 e PSEN2). Tuttavia, si ritiene che la stragrande maggioranza dei casi di AD sporadici possa avere una eziologia complessa influenzata dallo stile di vita e da fattori ambientali. È importante sottolineare, però, che forti fattori di suscettibilità genetica sono stati segnalati anche per l’ AD sporadico o ad esordio tardivo (LOAD); tuttavia, questi polimorfismi generalmente agiscono in modo non-mendeliana come fattori di rischio per l’Alzheimer
Il più forte fattore di rischio genetico per l’AD è un doppio polimorfismo nel gene dell’apolipoproteina E (ApoE). Negli esseri umani ci sono tre varianti alleliche ApoE: ε2, ε3 ed ε4. L’allele più frequente è l’ε3, l’allele ε4 è associato ad un aumentato rischio di Alzheimer, mentre l’allele ε2 è protettivo. Ciò ha fattto si che la maggiore attenzione degli studiosi sia stata diretta verso il ruolo dell’ApoE ε4 nel metabolismo della beta amiloide e nella formazione di amiloide e numerosi studi supportano una funzione complessa dell’ApoE nella patogenesi dell’Alzheimer. Come modulatore della neuroinfiammazione determinata dalla beta amiloide, l’ApoE partecipa alla risposta immunitaria innata. A questo proposito, l’isoforma ε4 agisce in senso pro-infiammatoria, inducendo l’attivazione della microglia e più elevati livelli della citochina interleuchina-1 beta (IL-1β). Sebbene ancora no confemato sembrerebbe che l’ApoE ε4 conferisca rischio di sviluppare Alzheimer, almeno parzialmente, esacerbando la neuroinfiammazione indotta dalla beta amiloide.
Recentemente è stato identificato un raro allele che conferirebbe un aumentato rischio di Alzheimer e sarebbe associato all’allele dell’ApoE ε4. Sorprendentemente, questo polimorfismo si trova all’interno di un gene immunitario chiave noto come recettore di attivazione espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2). TREM2, in associazione al complesso molecolare noto come TYRO tirosin-chinasi-binding protein (TYROBP/DAP12), regola la fagocitosi. L’espressione di entrambi questi geni è sovra-regolato nella microglia circostante le placche amiloidi in modelli di amiloidosi cerebrale in topi transgenici. Negli esseri umani si ritiene che la perdita di funzione dell’allele TREM2 possa ridurre la capacità della microglia di fagocitare e chiarificare la β-amiloide. Inoltre, la regolazione attraverso il complesso TREM2/TYROBP modula la risposta anti-infiammatoria attraverso l’inibizione della segnalazione TLR, che probabilmente è disfunzionale in individui portatori dell’allele a rischio per l’Alzheimer.Infine, in uno studio che ha utilizzato tutta l’espressione del genoma e i dati del genotipo di centinaia di individui LOAD, TYROBP è stato identificato come il più importante gene causale.
… continua

(link all’articolo originale)

About 

0 Commenti

Lascia una Risposta

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *